(1) Prostata

 Použití prostatického specifického antigenu (PSA) v diagnostice a propracovaný postup biopsie prostaty pod ultrazvukovou kontrolou.

Dosavadní metody vyhledávání nemocných s rizikem vzniku karcinomu prostaty se soustředily na takzvanou včasnou detekci. Přes veškerou snahu vyhledat onemocnění v léčitelném stadiu se u mnoha nemocných v době diagnózy zjistí lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom, jenž navzdory veškeré použité léčbě ohrožuje zdraví a život nemocného. Obecný nárůst výskytu karcinomu prostaty vedl ke snaze zintenzivnit detekci screeningem, tzn. cíleně a plošně vyšetřit rizikovou část populace podle definovaných kritérií.

Důležité je, že neexistuje jednoduché vyšetření, které by přesně odlišilo zdravého muže a muže postiženého karcinomem. Zatím nejpřesnějším prostředkem je stanovení PSA, který má ale nízkou senzitivitu, vysokou biologickou variabilitu a případné potvrzení přítomnosti karcinomu vyžaduje invazivní vyšetření v podobě biopsie prostaty.

Prostatický specifický antigen

Prostatický specifický antigen byl izolován z prostatické tkáně poprvé Wangem a spol. roku 1979. Již v r. 1971 Hara popsal seminoprotein ve spermatu, když se snažil objevit marker využitelný v soudním lékařství k identifikaci pachatelů znásilnění. Později se ukázalo, že se jedná o identickou látku s PSA. Strukturálně se jedná o glykoprotein patřící do rodiny humánních kalikreinů (humánní kalikrein-3, hK3). Dále jsou známy humánní kalikrein-1 a 2 (hK-1, hK-2). Oba vykazují strukturální homologii s PSA (hK-3) a částečnou zkříženou imunoreaktivitu, která je ovšem při laboratorním stanovení zanedbatelná.
PSA je secernován epiteliálními buňkami acinů a duktů prostaty a uvolňován do lumen žlázek. Je součástí spermatu, kde má funkci serinové proteázy. Jeho koncentrace je zde velmi vysoká (0,2–0,5 mg/ml). Je zodpovědný za zkapalnění spermatu a tím lepší pohyblivost spermií. Tvorba PSA je androgenně dependentní a omezená na prostatickou tkáň, i když nízké koncentrace byly nalezeny v tkáni benigních i maligních
nádorů prsu, nadledviny, ledviny, dále v endometriu a mateřském mléce. Asi u 10 % žen lze prokázat sérovou hladinu do 0,1 ng/ml. Za fyziologických podmínek se do cirkulace uvolňuje pouze nepatrné množství PSA. V séru vytváří komplexy s alfa-2-makroglobulínem (alfa-2-M)a alfa-1-antichymotrypsinem (ACT). PSA váza-
né na alfa-2-M nelze vzhledem k překrytí jeho imunoreaktivních determinantů dostupnými metodami stanovit. Komplex PSA s ACT tvoří cca 50–90 % imunoreaktivního PSA. Zbylých10–50 % tvoří PSA ve volné, nevázané formě, se o základní parametr stanovitelný laboratoří.
Kromě vývoje technologie vyhodnocení PSA od metod citlivých od hladiny nad 500 ng/ml až po dnešní ultrasenzitivní testy s citlivostí na 0,001 ng/ml se vyvíjel i pohled na praktické použití PSA. Postupné zvyšování citlivosti testu vedlo k mnohem přesnější diagnostice nemocných s karcinomem prostaty. Zároveň byly prokázány zvýšené hladiny i u jiných onemocnění prostaty (zánět, nezhoubné zvětšení prostaty).
PSA je tedy orgánově specifický markerem, není ovšem specifický pro karcinom. Zdrojem zvýšených sérových hodnot PSA je narušení a zvýšená prostupnost bazální membrány oddělující epiteliální buňky od lumen kapilár, není to tedy zvýšená produkce maligní buňkou karcinomu prostaty. Byla stanovena nutnost dodržování určitých pravidel odběru (odstup od biopsie,transu­retrální resekce apod.), potřeba individu-
alizovaného hodnocení výsledků. Ukázalo se,že existují významné rozdíly v hodnocení díky biologické variabilitě ukazatele, různým hraničním hodnotám, způsobům analýzy, kalibraci v jednotlivých laboratořích a dvěma existujícím standardům (původní kalibrace Hybritech a novější standard WHO odvozený od kalibrace
Beckman Coulter) (2).
Vše uvedené spolu s nízkou specificitou nízkých hladin PSA vedlo původně k zavržení jeho použití jako markeru pro karcinom prostaty. Až následné klinické studie potvrdily pevné místo PSA nejenom v primární diagnostice, ale i při sledování onemocnění.

Významné pro stanovení strategie diagnostiky karcinomu prostaty bylo, že i samotná zvýšená
hladina PSA je indikací biopsie. Do té doby nebylo možné indikovat biopsii nezávisle na hladině PSA při negativním vyšetření per rectum.Další rozbor souboru navíc ukázal, že 20 % nemocných s negativním rektálním vyšetřením a zvýšeným PSA má ve vzorcích z kvadrantové biopsie pozitivní nález a většina z nich má lokalizované onemocnění. Tento přelomový poznatek pak vedl k zavedení systematické biopsie, která
se využívá dodnes. Přes výše uvedená omezení, je hladina sérového prostatického specifického
antigenu (PSA) zatím nejvíce používanou metodou diagnostiky karcinomu prostaty a považuje se za nejlepší dostupný nádorový marker. Hranice PSA pro indikaci biopsie prostaty
se v současnosti pohybuje mezi 2–4 ng/ml, což vede k 70–80% negativitě biopsií díky tomu,
že PSA není specifické pro nádorovou tkáň. Při laboratorně stanovené hraniční hodnotě 4 ng/ml je nutné brát v úvahu, že až 20 % pacientů s karcinomem prostaty má hodnotu PSA nižší a dokonce 5 % pacientů má PSA nižší než 2 ng/ml. Platí, že jakákoliv hodnota PSA nevylučuje přítomnost karcinomu prostaty.

Druhým problémem je nízká specifita PSA při hodnotách 4–10 ng/ml. Snaha o zlepšení senzitivity a spe-
cificity vedla k použití různých odvozených ukazatelů vycházejících z PSA. Senzitivitu vyšetření
lze zvýšit např. pomocí tzv. věkově specifického PSA (snížením hraniční hodnoty u mladých mužů) nebo pomocí dynamických ukazatelů (PSA velocity, PSA doubling time), hodnotících vývoj hodnot PSA v čase. Zlepšení specificity je možné použitím věkově specifického PSA (zvýšením hraniční hodnoty u starších mužů), dále vztažením hodnot PSA k objemu prostaty (PSA denzita) a hodnocením podílu volného PSA (fP-
SA) na celkovém PSA (tPSA). Nejširšího uplatnění dosáhlo hodnocení dynamických parametrů
a právě hodnocení podílu fPSA. Bylo prokázáno,že pacienti s podílem fPSA nad 20–25 % mají
nižší riziko nálezu karcinomu prostaty při biopsii.
Žádný z těchto parametrů ale neumožnil překonat základní nedostatek, nemožnost přesného odlišení nádoru od benigních nálezů zejména při nízkých hladinách markeru.

Patologicky zvýšená produkce PSA je charakteristickým znakem maligních prostatických tkání a imunohistochemicky je jeho přítomnost pozorována především v dobře diferenciovaných nádorech. Zvýšená produkce PSA je však i u nemaligních onemocnění prostaty, především u benigních hyperplazií. Vzhledem k této skutečnosti napomáhají hladiny PSA jenom částečné k diagnostice karcinomu prostaty.Na druhé straně výrazně zvýšené hladiny PSA jsou u pacientů s kostními metastázami důkazem jejich prostatického původu.
Výše hladiny PSA přímo koreluje s množstvím nádorové hmoty. Hlavní důraz určování hladin PSA spočívá v systematickém sledování pacientů v průběhu léčby a v remisi onemocnění. Změny hladiny PSA jsou citlivým ukazatelem odpovědi maligních prostatických tkání na aktinoterapii,che­moterapii a hormonální léčbu.
Dá se říci ,že vyšetření PSA má vysokou senzitivitu i specifitu.Nemocní s maligními nádory mají i bez projevů generalizace normální hodnoty jen zcela vyjímečně (do 5%),v 20% mají hodnoty hraniční a v plných 75% mají hodnoty patologické.Nemocní s karcinomem prostaty s projevy generalizace mají v plných 97% patologické hodnoty a pouze ojediněle ve 3% má hodnoty hraniční.
Vyšetření PSA se doporučuje jako doplňující vyšetření při scintigrafii kostí u indikované skupiny pacientů.Toto doplnění umožní ve sporných případech lépe vyhodnotit scintigrafický nález,protože vysoké hladiny PSA při přítomnosti kostních metastáz jsou dokladem,že metastázy jsou prostatického původu.Tak lze odhalit zejména klinický němý karcinom prostaty jako zdroj nádorové generalizace.
-
Referenční hodnoty: muži 20 – 49 let
muži 50 – 59 let
muži 60 – 69 let
muži > 70 let
hraniční hodnoty pro provedení free PSA 0 – 2,5 ng/ml
0 – 3,5 ng/ml
0 – 4,5 ng/ml
0 – 6,5 ng/ml
2,5 – 10 ng/ml
Zvýšené hodnoty: pro diferenciaci benigní hyperplázie prostaty a maligního onemocnění je vhodné provést vyšetření FPSA a stanovit poměr FPSA/PSA (viz FPSA)
Jednodušší cestou k odlišení benigní hyperplasie nebo zánětu prostaty od karcinomu je využití skutečnosti, že při maligním procesu klesá podíl volného PSA (tj.PSA nenavázaného na bílkovinu):
pod 25% tzv. „šedá zóna“ většinou benigní hyperplasie, ale méně často i tumor
pod 15% můžeme usuzovat na karcinom prostaty

Ze statistik je známo, že kolem 40 % pacientů s klinicky potvrzeným karcinomem prostaty má normální PSA (tj. u mužů do 60 let do 3,5 μg/l, nad 60 let do 6 μg/l).
Celkový PSA není dostatečně citlivý a specifický pro včasnou detekci karcinomu prostaty a proto v intervalu od 2 do 20 μg/l se doporučuje diagnózu upřesnit stanovením volného antigenu (fPSA).
Jedním z prvních pracovišť v ČR, které začalo vyšetřovat fPSA byla FN Plzeň ( prof. Topolčan). Jimi zavedené vyšetřovací schema vypadá takto:
fPSA se stanovuje:
u všech pacientů do 50 let s výsledkem PSA 2 – 20 μg/l
u všech pacientů nad 50let s výsledkem PSA 4 – 20 μg/l
je-li fPSA 15 – 25 % je doporučeno obě vyšetření za 2 měsíce opakovat
je-li fPSA pod 15 % je indikovaná biopsie.

Důležité je také sledovat dlouhodobou dynamiku hodnot PSA. Je-li nárůst koncentrace PSA za rok přes 0,75 μg/l existuje vysoké podezření na karcinom.

V České republice se doporučuje vyšetřovat PSA u mužů starších 50 let 1× ročně, od 60 let 1× za 0,5 roku.
Předpověď rizika pro karcinom prostaty na základě zjištěné hodnoty PSA dle údajů EAU:

PSA (ng/ml)......­.......PPV (positive predictiv value)
0 – 1 .............­.........2,8–5%
1 – 2,5 .............­.......10,5–14%
2,5 – 4 .............­.......22–30%
4 – 10 .............­........41%
nad 10 .............­........69%